LE POINT SUR LES TRAVAUX                                                    

DES CHERCHEURS QUE NOUS SOUTENONS

Avril 2010- Les dernières informations reçues sur les travaux actuels des équipes  des Professeurs

1- Patrick Decherchi 

(2ème en partant de la gauche)

-  Effets de différents traitements pharmacologiques. Tests de  plusieurs molécules. Certaines semblent avoir des effets intéressants.

- Effets de la Vitamine D. Cette vitamine a un effet bénéfique dans le système nerveux central endommagé. Il faut déterminer à quelle dose cette molécule doit être utilisée pour obtenir un effet maximal mais aussi comment associer cette molécule avec d'autres molécules ayant également un potentiel Réflexion à la mise en place d'essais cliniques.

2- François Féron 

I. L'essai clinique australien est clos et a donné lieu à une publication en 2008 décrivant :

 a) l'innocuité de la procédure de greffe 

b) le bénéfice thérapeutique observé chez l'un des trois patients greffés. 

Cela nous a encouragé à poursuivre dans cette voie. Nous avons alors monté un consortium de 15 laboratoires et sociétés de biotechnologie européens et demandé un financement à la communauté européenne pour :

a) poursuivre nos travaux fondamentaux sur les cellules olfactives

 b) mener un nouvel essai clinique. Nous avions demandé 12 millions d'euros, dont 1 million consacré à l'essai clinique. Malheureusement, notre demande n'a pas été retenue. Cela ne nous empêche toutefois pas de continuer à mener nos recherches. Nous étudions actuellement un mode de greffe moins invasif: les cellules olfactives sont implantées soit dans la circulation sanguine soit dans le liquide céphalo-rachidien (on procède comme pour les péridurales). Ce travail est en cours d'évaluation et nous n'avons pas encore de données publiables. 

Je voudrais également préciser que John Bianco, financé par Demain Debout, est maintenant embauché par un Institut de recherches à Cologne (Allemagne) et qu'il envisage de mener un essai clinique chez des patients paraplégiques en utilisant soit des cellules souches issues du tissu adipeux soit une molécule brevetée par des membres de l'Institut. John m'a demandé de l'assister dans ce travail et j'espère pouvoir l'aider à mener à bien cet essai clinique. Nous devrions nous rencontrer à l’automne prochain à ce sujet. 

II-. La vitamine D.

 Nous sommes toujours persuadés qu'il s'agit d'une très bonne molécule neuroprotectrice et neuroréparatrice. Grâce à l'aide de Demain Debout, nous avons été les premiers à démontrer l'intérêt de cette molécule dans la réparation nerveuse (travail publié dans Journal of Neurotrauma). Nous avons poursuivi ce travail chez des rats paraplégiques. Les résultats sont également prometteurs et nous sommes en train de rédiger un nouvel article que nous allons soumettre prochainement au même journal. Par ailleurs, je viens d'accueillir dans l'équipe un étudiant en thèse qui va évaluer l'intérêt de combiner vitamine D et thérapie cellulaire. 

LES EQUIPES du  Dr Patrick  DECHERCHI  et  du  Pr François  FERON

Pr François FERON:Institut Fédératif de Recherche Jean ROCHE - Université de la Méditerranée, Marseille

Dr Patrick DECHERCHI: Institut Fédératif de Recherche Etienne-Jules MAREY - Université de la Méditerranée, Marseille

 Demain Debout a financé une partie des travaux de ces 2 laboratoires marseillais spécialisés dans la réparation de la moelle épinière.Projet sur 3 ans: septembre 2005 à septembre 2008

Les équipes de P.Decherchi et de F.Féron  ont mis en commun leur expertise pour évaluer l’efficacité thérapeutique de 2 molécules possèdant déjà un autorisation de mise sur le marché pour d’autres indications et qui pourraient jouer à la fois un rôle de

La première molécule testée est un immunosuppresseur :

« Tacrolimus » commercialisé sous le nom de « Prograf » utilisé chez les patients ayant bénéficié d’une greffe d’organes. 
Ces 2 équipes confirment que le Tacrolimus accroît la repousse des axones après une section nerveuse.
Il est envisagé de lancer un essai clinique multicentrique basé sur l’administration de cette molécule, juste après la survenue du traumatisme médullaire et pendant une durée de 3 mois.

La seconde molécule est un neurostéroïde dont le nom est pour l’instant gardé secret :

Elle a pour avantage d’agir de manière similaire au Tacrolimus tout en provoquant moins d’effets secondaires.
Elle pourrait améliorer sensiblement la régénération des fibres de la moelle épinière après une compression au niveau thoracique (T10). D’autres études (toxicité, mode d’administration…) sont nécessaires avant d’envisager un essai clinique.

Marseille, le 4 août 2006

Ces 2 équipes possèdent le savoir faire pour:

- prélever, cultiver, purifier les cellules engainantes olfactives

- quantifier la récupération fonctionnelle de la locomotion

- pratiquer une étude immuno-histologique approfondie.

La réussite de ce projet est en partie liée à l’embauche du DR John Ivan BIANCO, expert dans le modèle rat de tétraplégie
et la greffe de cellules olfactives nasales dans la moelle épinière.

Un essai de phase II est envisagé avec des greffes autologues de cellules olfactives engainantes (en Australie et en Europe:
à Marseille et à Caen)

D’autres interventions seront nécessaires : traitement par immuno modulateur et exercices musculaires. Ces expériences se poursuivent actuellement sur des rats ayant subi une compression en T12.

Chez le mammifère adulte et chez l'homme, les traumatismes du Système Nerveux Central (cerveau et moelle épinière) sont irréversibles. Ces lésions entraînent, une perte de sensibilité et des déficits moteurs plus ou moins importants, en fonction de la quantité de tissu central endommagé. Les neurones  détruits ne seront pas remplacées (sauf ceux de l'épithélium olfactif:couche de cellules neurosensorielles présentes dans la muqueuse nasale) et leurs prolongements (= axones ) constituant les voies nerveuses qui sont interrompus  ne se régénèreront pas vers leurs cibles d'origine.

Les capacités de régénération des fibres nerveuses centrales ne dépendent pas des propriétés intrinsèques des neurones concernés mais de leur environnement neuroglial (tissu de soutien et nutritif). En effet, contrairement au Système Nerveux Périphérique  dont l'environnement neuroglial (cellules de Schwann) est permissif d'une repousse axonale et où l'on peut observer une régénération des voies nerveuses interrompues vers leurs cibles d'origine (muscles), l'environnement neuroglial (astrocytes et oligodendrocytes) du SNC n'est pas permissif d'une telle repousse axonale : les facteurs inhibiteurs libérés par ce tissu neuroglial empêche le retour des fibres nerveuses vers leurs cibles d’origine. 

Cependant, en modifiant (par des greffes de cellules engainantes olfactives:COE), chez l'animal de laboratoire, l’environnement neuroglial du SNC, il est possible d'observer une régénération des fibres nerveuses centrales qui dans des conditions normales ne repoussent pas. En effet, ces fibres nerveuses centrales sont capables de repousser vers leur cible d’origine et de reformer des contacts synaptiques (points de communication).

Les greffes de cellules « engainantes » provenant du système olfactif pourraient constituer une stratégie très prometteuse:

En effet, chez l’animal, la greffe de CEO au niveau des faisceaux spinaux hémilésés, impliqués dans les fonctions respiratoire et motrice, permet de restaurer des fonctions  perdues à la suite de la lésion. Ainsi, les activités respiratoires rythmiques de l'hémidiaphragme (principal muscle inspiratoire) paralysé et les activités motrices des pattes supérieures ont été rétablies suite à la transplantation de ces  COE. Ces cellules greffées vont non seulement migrer dans la structure centrale intacte au dessus et au dessous de la lésion (colonisation du tissu intact), mais vont également protéger les axones régénérant des facteurs inhibiteurs libérés par la neuroglie de la structure centrale mature et intacte. En quelque sorte, les CEO vont servir de « bouclier » aux fibres nerveuses régénérant jusqu'à leurs cibles d'origine. 

Il faut signaler que des essaies cliniques, utilisant cette stratégie de transplantation de cellules olfactives sont actuellement en cours en Australie (équipe du Dr Allan MacKay-Sim), au Portugal (équipe du Dr Carlos Limas) et en Chine (équipe du Dr Hongyun Huang). Les patients (monoplégiques, diplégiques, hémiplégiques, paraplégiques et tétraplégiques) ont reçu une greffe de CEO provenant de leur propre muqueuse olfactive ou du bulbe olfactif de fœtus avortés. Les techniques de transplantation qui ont été utilisées sont légèrement différentes de celles utilisées chez l’animal. A ce jour, nous ne connaissons que partiellement les résultats de ces essais. L’équipe portugaise rapporta des améliorations sensori-motrices chez des patients greffés. Les résultats de l’équipe chinoise sont flous et très controversés. Les résultats de l’équipe australienne ne seront connus qu’en 2007.

Dans leur majorité, les études conduites chez l’animal s’accordent pour dire que les cellules engainantes favorisent la repousse des fibres nerveuses endommagées et la récupération de certaines fonctions. Le mécanisme d’action demeure cependant mal connu et certaines équipes ont des doutes sur le rôle réel de ces cellules. Par exemple, il semblerait que les cellules engainantes participent au recrutement des cellules de Schwann (cellules gliales du SNP). Ces dernières envahiraient alors la moelle épinière (lieu qui leur est d’ordinaire interdit) et remyéliniseraient (fabrication d’une gaine lipidique autour des fibres nerveuses afin de faciliter la conduction des influx nerveux) les axones néo-formés. Cependant, même si les résultats obtenus chez l'animal et les observations faites chez l’Homme sont très encourageants ils ne sont pas aussi spectaculaires que ce que nous aurions pu l’espérer. Il est rassurant de constater que les diverses implantations de cellules olfactives n’ont pas provoqué de dommages supplémentaires (le développement de tumeurs par exemple). Il est probable que le nombre de fibres nerveuses qui régénèrent jusqu’à leurs cibles nerveuses et/ou que le nombre de nouveaux contacts fonctionnels ne soit pas suffisant pour permettre un retour complet de la fonction sensori-motrice.

Nous pensons qu’à ce stade, il est nécessaire d’amplifier la repousse des fibres nerveuses (formation de nouveaux contacts synaptiques) et de caractériser plus finement les modalités de reconnexions entre les fibres nerveuses régénérant et leurs cibles. Nous pensons également que la greffe de CEO seule ne permettra pas de restaurer l’intégralité des fonctions motrices et sensitives et que les traitements du futur seront à la fois séquentiels et multifactoriels.

L’objectif de notre recherche est d’étaler dans le temps trois interventions ayant pour objectifs respectifs l’inhibition des dégâts causés par la réaction inflammatoire, l’induction de la repousse axonale et le maintien en activité des afférences et des efférences nerveuses. Pour cela, nous combinons les greffes de cellules engainantes olfactives à des molécules neuroprotectrices (qui diminuent la mort des neurones lésés) et neuritogéniques (qui amplifient la repoussent des fibres nerveuses). Nous étudions également les effets de rééducation fonctionnelle: Le maintien en activité des muscles paralysés permet-il d’amplifier les récupérations comportementales et fonctionnelles ?

Pour réaliser nos recherches, nous disposons de techniques d’analyse globale (analyse du mouvement) et de techniques plus invasives (électrophysiologie, immunohistochimie, histoenzymologie, …..) 

Grâce à un processus de neurogenèse permanente, de nouveaux neurones sont crées tous les jours. Lors de leur maturation,
les neurones en voie de formation émettent un axone qui va rejoindre sa cible, le bulbe olfactif.

Durant sa migration, l’axone est nourri et guidé par des cellules gliales, appelées cellules engainantes olfactives. Ces dernières 
possèdent donc des propriétés neurotrophiques tout à fait exceptionnelles qui en font des candidats de premier choix pour
favoriser la repousse des axones endommagés.

Depuis les années 90, de très nombreux travaux ont apporté la preuve de l’efficacité thérapeutique des COE dans des modèles 
animaux de traumatisme médullaire. Puisque les cellules engainantes nasales peuvent être prélevées sous anesthésie locale 
chez chaque individu, il est possible de pratiquer des greffes autologues de cellules olfactives.

Cela a conduit une équipe franco-australienne à conduire en Australie le premier essai clinique de phase I, en simple aveugle,
au cours duquel ont été testées la sécurité et la faisabilité de greffe autologue de cellules engainantes dans la moelle épinière 
de 3 patients paraplégiques.

La culture de cellules engainantes nasales requiert tout d’abord l’intervention d’un chirurgien ORL qui excise une biopsie de
muqueuse olfactive d’environ 2 mm². Celle-ci est ensuite confiée à un chercheur qui dissocie le tissu à l’aide d’une enzyme puis
purifie les cellules engainantes avec un milieu de culture contenant un facteur de croissance spécifique. Au bout de 2 à 3 
semaines, on obtient de 20 à 80 millions de cellules engainantes. Ces dernières sont enfin amenées dans la salle d’
opération où un neurochirurgien les implante dans la zone lésée de la moelle épinière.

Les participants étaient âgés de 18 à 55 ans et souffraient d’une lésion thoracique complète vieille de plus de 6 mois. 

L’essai incluait également un groupe contrôle de 3 patients paraplégiques, ce qui a permis de faire en sorte que les évaluations 
se fassent bien en aveugle. Chaque patient, greffé ou contrôle, a été évalué tous les six mois, pendant trois ans, à l’aide des tests
ASIA, FIM, de mesures de potentiels évoqués, d’images IRM et d’une batterie de test médicaux, neurologiques et psychosociaux.

L’essai clinique a été clos le 11 juillet 2007. Les premiers résultats indiquent que, 3 ans après la greffe, ni syrinx,
ni cyste, ni tumeur, ni douleur, ni détérioration neurologique, ni perte d’odorat ne sont observés. 
On peut en conclure que la greffe de cellules engainantes nasales est une procédure fiable et non pathogène.

Cela ouvre la voie à d’éventuels essais cliniques de phase II basés sur des cohortes plus importantes de patients.

Par ailleurs, le dépouillement des données recueillies au cours de l’essai de phase I se poursuit.

Ses auteurs recherchent désormais les bénéfices thérapeutiques qui pourraient être attribués à la thérapie cellulaire. 

Pour plus de détails sur la procédure, il est possible de consulter l’article suivant :

Féron F, Perry C, Cochrane J, Licina P, Nowitzke A, Urquhart S, Geraghty T, Mackay-Sim A. Autologous olfactory ensheathing cell transplantation in human spinal cord injury. Brain. 2005 Dec;128(Pt 12):2951-60

 Mes orientations de recherche sont axées sur l'analyse des réseaux neuronaux responsables de la genèse d'activités rythmiques impliquées dans d’importantes fonctions physiologiques telles que la respiration et la locomotion chez les Mammifères. 

 Plus précisément, mes travaux de recherche se sont portés sur l’étude des régulations de l’activité motoneuronale,
 un système n’étant parfaitement opérant qu’en étroite relation avec d’autres systèmes dits de régulation. Ainsi,
 ces mécanismes de contrôle ou de modulation permettent d’optimiser au mieux les ajustements ou réajustements
mis en jeu face aux changements et aux variations environnementales ainsi qu'aux exigences de l'organisme.
Parallèlement, des défaillances majeures de ces systèmes de régulation pourraient être à l'origine de dysfonctionnements
 plus ou moins graves des fonctions vitales impliquées.

Mes principaux thèmes de recherche sont :

• - réseaux de neurones moteurs

• - mécanismes centraux de commande des rythmes respiratoires et locomoteurs

• - ontogenèse des réseaux de neurones (voies de commandes, CPGs, systèmes inhibiteurs (glycine, GABA), sorties motrices)

• - neuromodulation des rythmes respiratoires et locomoteurs (systèmes monoaminergiques (sérotonine, adrénaline, noradrénaline) et glutamatergique métabotropique)

• - interactions fonctionnelles des réseaux de neurones moteurs (coordinations locomotrices de type antéro-postérieur, controlatéral et fléchisseur-extenseur, couplages locomotion-respiration)

• - récupération fonctionnelle post-traumatique des activités locomotrices et respiratoires (rôle des afférences sensorielles)

                                                            Mes principales approches méthodologiques sont : 

• - modèles expérimentaux : rat, souris (in vivo, préparation réduite (semi-intacte ou complète) de système nerveux central (tronc cérébral-moelle épinière) isolée in vitro)
• - électrophysiologie (EMG, ENG, extracellulaire, intracellulaire, patch-clamp)
• - neuropharmacologie
• - neuro imagerie (marquage rétrograde des populations motoneuronales)
• - approches lésionnelles (mise au point d'un modèle de lésion spinale …)

Publications 

• * Juvin L, Simmers J & Morin D (2007) Locomotor rhythmogenesis in the isolated rat spinal cord: a phase-coupled set of symmetrical flexion-extension oscillators. Journal of Physiology (London), sous presse.

Falgairolle M, De Seze M, Juvin L, Morin D & Cazalets JR (2007) Coordinated network functioning in the spinal cord: an evolutionary perspective. Journal of Physiology (Paris), sous presse (invited review)

Eldridge FL, Morin D, Romaniuk JR, Yamashiro S, Potts JT, Ichiyama RM, Bell H, Phillipson EA, Killian KJ, Jones NL & Nattie E (2006) Supraspinal locomotor centers do/do not contribute significantly to the hyperpnea of dynamic exercise in humans. Journal of Applied Physiology 100: 1743-1747. (Invited article)

• * Juvin L, Simmers J & Morin D (2005) Propriospinal circuitry underlying interlimb coordination in mammalian quadrupedal locomotion. Journal of Neuroscience 25 (25): 6025-6035.
• * Juvin L & Morin D (2005) Descending respiratory polysynaptic inputs to cervical and thoracic motoneurons diminish during early postnatal maturation in rat spinal cord. European Journal of Neuroscience 21 (3): 808-813.

Morin D & Viala D (2002) Co-ordinations of locomotor and respiratory rhythms in vitro are critically dependent on hindlimb sensory inputs. Journal of Neuroscience 22 (11): 4756-4765.

Ballion B, Morin D & Viala D (2001) Forelimb locomotor generators and quadrupedal locomotion in the neonatal rat. European Journal of Neuroscience 14 (10): 1727-1738.

Branchereau P^§, Morin D^§, Bonnot A, Ballion B, Chapron J & Viala D (2000) Development of lumbar rhythmic networks: from embryonic to neonate locomotor-like patterns in the mouse. Brain Research Bulletin 53 (5) : 711-718. ( ^§ premiers auteurs associés)

Morin D, Bonnot A, Ballion B & Viala D (2000) a1-Adrenergic receptor-induced slow rhythmicity in nonrespiratory motoneurons of neonatal rat spinal cord. European Journal of Neuroscience 12: 2950-2966.

* soutenues par "Demain Debout"

OBJET DE LA THESE D’AURORE GIRAUDIN

Maître de recherche :Didier Morin - Université Victor Ségalen-Bordeaux 2

soutenance de thèse le 12 décembre 2008 (mention très honorable et félicitations du jury)

Une communication scientifique a été présentée à Vienne, en 2006, au congrès international des neurosciences européennes, suivie d’un premier article.

Elle est en effet le point de départ de la majorité des nerfs qui innervent le corps (cf. schéma ci-contre). Avec 40 000 tétraplégiques et paraplégiques en France et 2000 nouveaux cas par an, les lésions de la moelle épinière constituent un problème de santé publique majeur.

En effet, une lésion de la moelle épinière entraîne une déconnexion de la partie caudale à la lésion qui, ne recevant plus de commande en provenance du cerveau ou de la moelle épinière rostrale à la lésion, devient silencieuse (cf. schéma ci-contre).

Une grande partie de la moelle épinière ne fonctionnant plus normalement, des handicaps multi systémiques sont générés.

Beaucoup d'efforts sont actuellement réalisés afin de développer des techniques de réparation du tissu médullaire.

La principale difficulté rencontrée pour la réparation du tissu médullaire réside en la formation d'une cicatrice au sein de la moelle épinière au niveau de la lésion qui représente un obstacle physique à la régénérescence neuronale.

Un grand nombre d'études visent donc à inhiber la formation de cette cicatrice par traitement pharmacologique ou à contourner cette barrière par greffe de cellules, sans moyen de contrôler la reconnection des bonnes cibles neuronales.

Au sein de notre laboratoire, nous nous intéressons au fonctionnement de deux fonctions motrices et à leurs interactions : d'une part la respiration, fonction dont les protagonistes sont largement distribués le long de l'axe spinal et d'autre part, la locomotion dont les éléments neuronaux sont concentrés dans la partie lombaire de la moelle épinière.

Au cours de l'étude de ses systèmes, nous avons mis en évidence que des protagonistes impliqués dans la locomotion agissent également sur les motoneurones respiratoires.

Dans le cadre de la réhabilitation des fonctions spinales, l'originalité de notre projet réside dans le fait que nous proposons d’activer les réseaux de neurones spinaux toujours présents dans la moelle épinière sous-lésionnelle (mais silencieux suite à la lésion) afin d’augmenter l'excitabilité des systèmes déprimés dans ces conditions.

Nous contournons ainsi le problème de la reconnexion avec les bonnes cibles puisque nous utilisons les connexions intrinsèques à la moelle pour tenter de réactiver des éléments nerveux déprimés des suites de la lésion spinale.

Notamment, nous focalisons notre étude sur les interactions existantes entre les retours sensoriels d’origine musculaire et les motoneurones respiratoires, interactions impliquées dans le couplage que l'on observe entre la locomotion et la respiration au cours d'un exercice.

Jusqu'à présent, nous avons pu mettre en évidence que les afférences sensorielles en provenance des muscles des membres postérieurs et antérieurs sont capables d'influencer l'activité respiratoire par une double action sur les centres respiratoires et sur les motoneurones commandant la contraction du diaphragme. Nous avons également développé un protocole qui nous permet de mimer une lésion de la moelle épinière et qui nous servira à caractériser l'impact de ces afférences sensorielles sur l'excitabilité des motoneurones intercostaux et abdominaux dans un contexte lésionnel. Par stimulation appropriée de ces retours sensoriels musculaires, nous tentons de restaurer une activité suffisante dans ces motoneurones pour à terme permettre de rétablir même partiellement une respiration efficace.

 

Soutenance de thèse / LAURENT JUVIN/ Lundi 11 Décembre 06

                                                              Laurent a obtenu le titre de docteur es sciences avec la mention très bien

LAURENT JUVIN a préparé sa thèse sous la direction de DIDIER MORIN, Laboratoire UMR 5543 "Physiologie et physiopathologie du mouvement" de Bernard Bioulac Institut des Neurosciences de Bordeaux, Université Bordeaux 2.
Titre : "Adaptabilité fonctionnelle des actes moteurs : coordinations propriospinales et ajustements des réseaux locomoteurs centraux par le traitement des informations sensorielles."

Résumé :

Se nourrir, se reproduire, fuir un danger, explorer son environnement, sont autant de comportements qui nécessitent le déplacement de l'animal.

Ainsi, la locomotion apparaît comme un système moteur crucial et vital à la survie d'une espèce et requiert la production de mouvements hautement adaptés afin de satisfaire la réalisation de tous ces comportements. Toute atteinte de la fonction locomotrice entraînera donc une perturbation multi systémique plus ou moins prononcée.

Afin de comprendre pourquoi et comment un organe ne fonctionne plus, il est nécessaire au préalable de connaître son fonctionnement dans les conditions normales. Au cours de mon travail doctoral, j'ai donc développé chez le rat nouveau-né un modèle expérimental de moelle épinière isolée in vitro qui, compte tenu de son accessibilité directe, nous permet d'étudier de façon précise les mécanismes intimes du fonctionnement du système nerveux par une approche combinée électrophysiologique, pharmacologique et lésionnelle. Dans le cadre des études sur la neurobiologie des réseaux, ma problématique de recherche a été plus particulièrement focalisée sur les mécanismes cellulaires et synaptiques impliqués dans les coordinations motrices produites par différents générateurs de rythmes locomoteurs. Au final et de façon plutôt inattendue, les coordinations locomotrices nécessiteraient en particulier un flux d'informations dans le sens caudo-rostral entre les différents réseaux neuronaux spinaux

PROFESSEUR ANNIE MEINIEL

                                                                          INSERM UMR 384 - Faculté de médecine de Clermont-Ferrand.

DEVELOPPEMENT ET REGENERATION DANS LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

RÔLE DE LA SCO-SPONDINE

De nombreuses voies de recherche sont actuellement explorées pour répondre aux problèmes cruciaux de la réparation neuronale dans des domaines divers concernant les maladies neurodégénératives ou le remodelage de tissus lésionnels.

Notre projet concerne plus particulièrement l'intérêt potentiel d'une nouvelle molécule développementale dans les processus de neuroprotection ou/et neurorégénérescence.

Nous avons identifié une nouvelle protéine, appelée SCO-spondine du fait de ses homologies avec les protéines de la superfamille des thrombospondines (présence de motifs TSRs) et sa forte expression dans l'organe sous-commissural (SCO).

Dans le système nerveux, les motifs TSRs ont été définis comme des éléments importants pour l'adhésivité cellulaire et la pousse neuritique.

Nous avons développé des modèles de cultures cellulaires neuronales qui servent de "bioassays" pour tester l'activité de la SCO-spondine ou de certains de ses domaines sur la survie et le développement neuronal. Nous avons ainsi montré que des oligopeptides dérivés de la SCO-spondine sont capables de favoriser la pousse neuritique et de moduler l’agrégation cellulaire. Cette nouvelle protéine pourrait participer au phénomène de guidage de certains axones commissuraux, au cours du développement.

Notre projet comporte 3 volets :

1/ poursuivre l’analyse du rôle de cette protéine chez l’animal en analysant les répercussions de son inactivation sur le développement du système nerveux central, en particulier lors d’hydrocéphalies congénitales.

2/ étudier les potentialités de cette protéine pour la réparation neuronale lors de traumatismes (en particulier ceux de la moelle épinière) et pour la protection neuronale lors de pathologies neurodégénératives (comme la maladie de Parkinson).

3/ identifier les mécanismes moléculaires de la réponse neuronale à la SCO-spondine et ses dérivés

L’étude des potentialités réparatrices de la SCO-spondine dans des processus de neurorégénération fait l’objet de collaborations avec plusieurs équipes de l'IFR "Santé Auvergne" (axe Neurosciences) qui disposent de modèles animaux de neuropathies dégénératives.

Nos modèles de culture et certains dérivés de la SCO-spondine sont actuellement développés par une jeune entreprise du biopôle Clermont-Limagne, la société Neuronax. Nos modèles cellulaires sont également mis à disposition d’autres équipes de l’axe Neurosciences de l’IFR "Santé Auvergne" afin de tester diverses molécules neuroactives dans le cadre d’une plate-forme de culture et imagerie cellulaire. Enfin, le potentiel neuroréparateur de la SCO-spondine sera également testé chez l’animal, en analysant le phénomène de repousse axonal au niveau du nerf olfactif sous l’influence de certains dérivés de la SCO-spondine (collaboration avec M.O. Jauberteau, Limoges)

ANNIE MEINIEL répond à nos questions…..

A notre avis, la progression des connaissances sur des molécules, qui au moment du développement sont capitales dans la mise en place du système nerveux, pourrait apporter des solutions pour sa réparation. Dans notre équipe de recherche, nous avons caractérisé une nouvelle protéine développementale, la SCO-spondine et sur des cultures de cellules nerveuses nous avons montré que cette protéine favorisait la survie des cellules nerveuses et la pousse deleur prolongements.

Y-a-t-il déjà des exemples d’utilisation de telles molécules en thérapeutique humaine ?

La découverte des facteurs de croissance (IGF, NGF etc) fut un réel espoir, mais leur utilisation thérapeutique s’est avérée délicate. Il est nécessaire de rechercher d’autres familles de molécules et celle que nous étudions pourrait être plus facile d’utilisation.

Quel est l’objectif de vos recherches actuelles ?

Notre objectif est la compréhension des mécanismes qui conduisent à la survie et au développement des neurones. Ceci est indispensable pour avoir une approche thérapeutique appropriée lors de phénomènes de neurodégénérescence, liés à des maladies ou à des traumatismes, c’est à dire avoir plusieurs stratégies ou une combinaison de stratégies pour intervenir sur la réparation neuronale.

TRAVAUX DE NATHALIE MITAIS

DIRECTEUR DE RECHERCHE : PROFESSEUR Annie MEINIEL

Soutenance de thèse le 24 janvier 2007 (mention très honorable)

Dans le cerveau, il existe, chez tous les vertébrés, un organe sous commissural (SCO) constitué de cellules secrétant des glycoprotéines lesquelles s’agrègent pour former la fibre de Reissner.

Cette fibre se retrouve tout le long de la moelle épinière : la SCO spondine (TSR) est la principale glycoprotéine constituant la fibre de Reissner, elle intervient dans le guidage des axones au cours du développement des neurones. En visualisant les cellules traitées par le peptide TSR avec un microscope électronique à balayage, on constate une augmentation de la longueur et du nombre de neurites et la formation de synapses (contact entre 2 neurones).

 En collaboration avec l’entreprise Haploys, elle étudie les variations de certains gènes impliqués dans des processus variant suite à un traitement avec le peptide TSR. Les effets in vivo sont testés par Nathalie sur des poussins. La compréhension des mécanismes qui mènent aux phénomènes de différenciation morphologique, de pousse de neurites puis d’agrégation cellulaire permettra d’utiliser le peptide TSR en thérapeutique.
  Elle a présenté ses travaux sous forme de poster au "VIII European Glial Cells meeting" qui a lieu à l’ImperialCollege de Londres (4 au 8 Septembre 2007).    Site Internet du congrès : http://www.euroglialcell.org

INTRODUCTION